張啟仁
新冠肺炎終於到台灣來了！去年此時，我們從網路文章、電視上看到國外很多正被肺炎病毒肆虐的國家，紛紛採取了防疫的動作，我們台灣是一個島國，守住邊境，大概可以阻擋絕大部份的病毒侵入！一年來，在政府領導之下，我們看到的是如何沾沾自喜的自詡為模範生，「加零」的遊戲也出現在全國的疫情傳播節目中，竟然也成為大家主要的話題！與此同時，國外的藥廠，卻正積極的開發檢驗試劑、研發疫苗，及新冠肺炎治療的有效藥物！現在、兵臨城下，大門已被攻破，大家在一陣恐慌之下，才開始思考有沒有疫苗？才開始檢討快篩的準確度？與PCR的高通量檢驗平台存在與否？過去這一年我們到底做了什麼？政府，學界，業界，機關團體，及我們這些手無寸鐵的老百姓到底有沒有準備好了？但是我很確定的看到，除了中央政府疫情指揮中心的人員日以繼夜的誠實報導疫情，報章雜誌也刊登了很多國內外的新聞，不管他是真的、還是編出來的，最糟糕的是，許多所謂的名嘴，紛紛變成的公共衛生學者、防疫專家、甚至是胸腔內科醫師！而有些專科醫師，也突然變成了全科醫師，對公共衛生防疫甚至治療都發表了「專業」的看法，而真正的公共衛生學者，卻罔顧研究倫理的需求，開始收集資料，成就自己學術上的成果！
這一年，我們到底做了哪些事情？國內三家國產疫苗公司，不諱言的在商言商，當然可以發展疫苗，積極的展開臨床試驗！同樣的，政府在原本的架構之下，開始接觸疫苗的採購，法規單位如食藥署，也配合解釋法令！看似如火如荼的進行，在這之下，到底誰是主導者，誰是被動者，誰是領導我們面向疫情嚴峻挑戰的領導者？病毒還沒入侵之前，我們可以採取消極的防禦措施，入境做PCR，入境隔離，居家簡易等等措施都做了！下一步呢？疫情大爆發，人為的疏忽，不管有意無意，病毒一定會入侵台灣，更何況病毒還會變異，毒性越來越強，傳染力越來越強！如果沒有好好的事前準備，只會落到像現在我們碰到的窘境！這時想起「超前部署」這四個字，彷彿是一個諷刺！
先不談疫苗，曾經沸沸騰騰討論過的普篩，有沒有考慮過不普篩的後果，而不要只考慮「偽陽性」過高所造成政府的負擔、卻忽略了人民在乎的是「偽陰性」，無症狀的感染才是造成大流行的元凶！這其中主要的問題是有沒有一個真正嚴格判斷預測率（predictivity）高低的法規，這不是只有廠商執行過靈敏度（sensitivity）/特異度（specificity）臨床試驗即給使用證照即可！過多的檢驗試劑，卻往往不能立即做出最好的判斷，反而還要依賴後續的PCR檢定，徒增工作人員的負擔，卻也讓每個醫院，自己還要去承擔選擇檢驗、判斷試劑適用性的責任！PCR檢定是一個標準的方法，但是耗時耗人力，少量的檢查還可以支撐過去，但是碰到大流行，一下子數以千計的檢體進來，如何處理？最近才有院士級的學者呼籲要使用高通量的PCR檢測儀器，可悲啊！這不是一年前我們就應該想到的嗎？這不是真正所謂的「超前部署」嗎？
我們自己採購了疫苗，先撇開政治因素不談，事實是實際拿到的疫苗數是很少的！因為我們是模範生，在台灣沒有疫情，以COVAX的立場來看，我們當然優先順序是在後面的，因為台灣沒有疫情！這一點政府有未雨綢繆，自行開發國產疫苗，這是正確的做法！台灣號稱科技大國，或許在電腦科技產業是，可是在我所處、了解的生醫科技領域裡面，我們浮不出檯面，或許在研究上面，可以發表一些參考係數很高的文章，但是，實際應用到人體身上的如藥品，醫療器材都還趕不上歐美各國！了解的學者，大家心裡都知道，科技研究人才對台灣而言，不是看他的有形產品，而是看他的無形產出，一個專利，一篇高影響係數的文章，才能立足於台灣的學界！這也是造就了大學裡面所有的研究大都是濕實驗室（wet lab）的原因，在研究發展（Ｒ＆Ｄ）的順序上，我們只著重於研究（research），而沒有後續的發展（development）！這也是台灣生技產業一直沒辦法蓬勃發展的一個主因！
我們自己採購了疫苗，先撇開政治因素不談，事實是實際拿到的疫苗數是很少的！因為我們是模範生，在台灣沒有疫情，以COVAX的立場來看，我們當然優先順序是在後面的，因為台灣沒有疫情！這一點政府有未雨綢繆，自行開發國產疫苗，這是正確的做法！（路透社）
疫苗之役剛剛開始，感謝日本、美國贈與台灣疫苗，對一些立即需要的第一線工作人員是一個很大的幫助，但是媒體上面的報導，充滿了政治口水，誰不愛台灣？誰希望台灣被疫情肆虐到全國封城？政府鼓勵國產疫苗的發展是正確的，三家廠商願意自己研發，提供給全國人民一個安全的保障，我們本來就應該要給予支持！我不想談政治，也不需替兩方的人背書，我希望得到的是事實的真相，不需要添油加醋的報導。但我願意從我作為一個從事臨床試驗快30年的教授，就我有限的知識與經驗提供自己對這次國產疫苗臨床試驗的看法！
國產疫苗從開始的三家到現在剩下兩家、其中有兩家藥廠快要從二期臨床試驗解盲，當然從藥廠的角度，如果療效夠好，安全性可以接受，當然不要去做三期臨床試驗，直接取得E U A緊急使用授權，直接給國人施打，保護國人免於染上新館肺炎。這是一個很直接的想法，我也同意！但是法規是否僅僅如此？緊急使用授權的範圍到那裡？對之後正式取得藥政的關係是什麼，我相信藥廠也會思考！而在一些報導中所描述分類的「標規派」及「時效派」中、各方的言論與建議，早已超過科學的討論而淪於意氣紛爭與政治口水。我認為這件事情的決策，政府與廠商之間，政府與專家學者、學界之間，廠商與學界在做最後的結論之前，其中產官學的互動必須做一個清楚的交代。政府官員基於他的職責，我們不應該對他有任何的懷疑與評斷，廠商對於他自己願意的投資，政府之間的默許，學界的後續支援也應該給國人一個很好的說明。簡單舉一個例子，為什麼國際藥廠在做二期新冠肺炎疫苗試驗，只需要五、六百個受試者，而台灣小小一個國家，為什麼要做到3000多人的二期臨床試驗，展望未來市場的大小，未來其他各個國家能否接受，對廠商而言，將近五六倍的經費投入，未來效益不得而知，完全不符合成本效益原則。但這也造就了「時效派」的支持的理由，而批評沒有做三期臨床試驗的「標規派」，自然就見縫插針，科學的講科學，股票在講股票，政治的講政治，說風涼話的說風涼話，我不明白這對台灣阻止疫情有什麼幫助？
目前兩家國產疫苗藥廠都快到了解盲的階段，食藥署可否接受他們的EUA申請宜盡早表態，是否做三期臨床試驗，不應該再等到解盲之後再說，這種以靜制動的方式是我們官場上面一個很不好的現象，政府應該公開的表示，如果結果如何，該用什麼樣的方式處理，而不能一味地一拖再拖，政府適時地將標準提出，才是負責任的做法，才是超前部署的做法！我過去曾經擔任過食藥署新藥審查的委員將近20年，委員會的決議是提供給政府參考用，曾經經歷過很多敏感的藥證決策過程，也曾經目睹過一些不合理的但又很符合現實的他人介入過程，建議政府以蒼生為重，不要有任何一個超過科學的感情式決定！若確定可以接受三千多個人的解盲資料而給予緊急授權使用，也應該有附帶的臨床試驗的建議，如延長其中安慰劑組的受試者，若是其尚未符合接種疫苗的分類群組，廠商應繼續觀察這些受試者到他們接受疫苗為止！因為他們已經暴露在社區傳播之中、若有可能染病，這會就是臨床療效的資料來源！但是因為受試者人數太少，不能符合三期臨床試驗，這些人的資料也可以併入第三期臨床試驗的受試者之中！
若是必須依「標規派」的想法，必須執行三期臨床試驗，建議應該立即在國內執行臨床試驗，但不能採用安慰劑作為對照組，這會造成倫理上面的爭議！對照組的選取有好幾種方法。第一種方法，以目前施打可能最多的AＺ當成對照組，當然受試者的選取必須有疫情中心的介入，選擇在熱區、或選擇高危險年齡族群，需要獨立的臨床實驗的專家實際介入！第二種方法，若國內企業願意採購疫苗給國人使用，則可透過行政程序，將這些人的資料當成是對照組，如此，國產疫苗的臨床療效與世界其他國家的疫苗比較，其疫苗相對有效療效（這與我們所說的疫苗療效不同、我們所說的疫苗療效Vaccine Efficacy， VE，是對安慰劑的療效比較）自然即可算出！第三種方法，採用現在的現實世界數據證據（Real World Data/ Real World Evidence， RWD/RWE）作為對照組，國產疫苗當成試驗組，執行一個單組（One Arm）的臨床試驗，衛福部食藥署一直在鼓吹現實世界證據的新藥藥政給付原則，也有專責的研究單位，我們也可以用這一個試驗作為決策的法規依據，展現政府的決心與魄力！第四種方法，為爭取時效，是否採用混打的方式、即國產疫苗當成試驗組，一劑國產疫苗再加另一劑國際疫苗當成對照組，執行一個兩組雙盲的三期臨床試驗！這些臨床試驗的實驗設計、試驗人數的計算、統計分析，以及資料安全與監視小組的成立，台灣都有人才存在！但其中最缺乏的是一個具有前瞻性、獨立性，有號召能力，對政府具有鞭策的領導者擔任主持人！
新冠肺炎病毒已兵臨城下，對我們台灣人民已經造成很多的不方便，也造成了很多生命財產的損失，國外去年一年多的抗病毒經驗，施行疫苗接種經驗，治療新冠肺炎重症的經驗，我們學到了多少？不要再沾沾自喜於那些數據，我們的確診數沒有下降，就表示沒有控制，我們的死亡率超過世界水準，就表示我們做得不夠好，不要再爭吵於要不要校正回歸，不要再與世界各個國家的數據比較，我們有一年的時間做準備，現在疫情來了，我們自己可不可以花更少的時間把疫情控制下來嗎？這才是考驗政府，專家，以及全體人民的智慧的時候！天佑台灣！
（長庚大學臨床醫學研究所特聘教授）
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