晴時多雲

自由開講》新冠肺炎疫苗臨床試驗之我見

張啟仁

新冠肺炎終於到台灣來了!去年此時,我們從網路文章、電視上看到國外很多正被肺炎病毒肆虐的國家,紛紛採取了防疫的動作,我們台灣是一個島國,守住邊境,大概可以阻擋絕大部份的病毒侵入!一年來,在政府領導之下,我們看到的是如何沾沾自喜的自詡為模範生,「加零」的遊戲也出現在全國的疫情傳播節目中,竟然也成為大家主要的話題!與此同時,國外的藥廠,卻正積極的開發檢驗試劑、研發疫苗,及新冠肺炎治療的有效藥物!現在、兵臨城下,大門已被攻破,大家在一陣恐慌之下,才開始思考有沒有疫苗?才開始檢討快篩的準確度?與PCR的高通量檢驗平台存在與否?過去這一年我們到底做了什麼?政府,學界,業界,機關團體,及我們這些手無寸鐵的老百姓到底有沒有準備好了?但是我很確定的看到,除了中央政府疫情指揮中心的人員日以繼夜的誠實報導疫情,報章雜誌也刊登了很多國內外的新聞,不管他是真的、還是編出來的,最糟糕的是,許多所謂的名嘴,紛紛變成的公共衛生學者、防疫專家、甚至是胸腔內科醫師!而有些專科醫師,也突然變成了全科醫師,對公共衛生防疫甚至治療都發表了「專業」的看法,而真正的公共衛生學者,卻罔顧研究倫理的需求,開始收集資料,成就自己學術上的成果!

這一年,我們到底做了哪些事情?國內三家國產疫苗公司,不諱言的在商言商,當然可以發展疫苗,積極的展開臨床試驗!同樣的,政府在原本的架構之下,開始接觸疫苗的採購,法規單位如食藥署,也配合解釋法令!看似如火如荼的進行,在這之下,到底誰是主導者,誰是被動者,誰是領導我們面向疫情嚴峻挑戰的領導者?病毒還沒入侵之前,我們可以採取消極的防禦措施,入境做PCR,入境隔離,居家簡易等等措施都做了!下一步呢?疫情大爆發,人為的疏忽,不管有意無意,病毒一定會入侵台灣,更何況病毒還會變異,毒性越來越強,傳染力越來越強!如果沒有好好的事前準備,只會落到像現在我們碰到的窘境!這時想起「超前部署」這四個字,彷彿是一個諷刺!

先不談疫苗,曾經沸沸騰騰討論過的普篩,有沒有考慮過不普篩的後果,而不要只考慮「偽陽性」過高所造成政府的負擔、卻忽略了人民在乎的是「偽陰性」,無症狀的感染才是造成大流行的元凶!這其中主要的問題是有沒有一個真正嚴格判斷預測率(predictivity)高低的法規,這不是只有廠商執行過靈敏度(sensitivity)/特異度(specificity)臨床試驗即給使用證照即可!過多的檢驗試劑,卻往往不能立即做出最好的判斷,反而還要依賴後續的PCR檢定,徒增工作人員的負擔,卻也讓每個醫院,自己還要去承擔選擇檢驗、判斷試劑適用性的責任!PCR檢定是一個標準的方法,但是耗時耗人力,少量的檢查還可以支撐過去,但是碰到大流行,一下子數以千計的檢體進來,如何處理?最近才有院士級的學者呼籲要使用高通量的PCR檢測儀器,可悲啊!這不是一年前我們就應該想到的嗎?這不是真正所謂的「超前部署」嗎?

我們自己採購了疫苗,先撇開政治因素不談,事實是實際拿到的疫苗數是很少的!因為我們是模範生,在台灣沒有疫情,以COVAX的立場來看,我們當然優先順序是在後面的,因為台灣沒有疫情!這一點政府有未雨綢繆,自行開發國產疫苗,這是正確的做法!台灣號稱科技大國,或許在電腦科技產業是,可是在我所處、了解的生醫科技領域裡面,我們浮不出檯面,或許在研究上面,可以發表一些參考係數很高的文章,但是,實際應用到人體身上的如藥品,醫療器材都還趕不上歐美各國!了解的學者,大家心裡都知道,科技研究人才對台灣而言,不是看他的有形產品,而是看他的無形產出,一個專利,一篇高影響係數的文章,才能立足於台灣的學界!這也是造就了大學裡面所有的研究大都是濕實驗室(wet lab)的原因,在研究發展(R&D)的順序上,我們只著重於研究(research),而沒有後續的發展(development)!這也是台灣生技產業一直沒辦法蓬勃發展的一個主因!

我們自己採購了疫苗,先撇開政治因素不談,事實是實際拿到的疫苗數是很少的!因為我們是模範生,在台灣沒有疫情,以COVAX的立場來看,我們當然優先順序是在後面的,因為台灣沒有疫情!這一點政府有未雨綢繆,自行開發國產疫苗,這是正確的做法!(路透社)

疫苗之役剛剛開始,感謝日本、美國贈與台灣疫苗,對一些立即需要的第一線工作人員是一個很大的幫助,但是媒體上面的報導,充滿了政治口水,誰不愛台灣?誰希望台灣被疫情肆虐到全國封城?政府鼓勵國產疫苗的發展是正確的,三家廠商願意自己研發,提供給全國人民一個安全的保障,我們本來就應該要給予支持!我不想談政治,也不需替兩方的人背書,我希望得到的是事實的真相,不需要添油加醋的報導。但我願意從我作為一個從事臨床試驗快30年的教授,就我有限的知識與經驗提供自己對這次國產疫苗臨床試驗的看法!

國產疫苗從開始的三家到現在剩下兩家、其中有兩家藥廠快要從二期臨床試驗解盲,當然從藥廠的角度,如果療效夠好,安全性可以接受,當然不要去做三期臨床試驗,直接取得E U A緊急使用授權,直接給國人施打,保護國人免於染上新館肺炎。這是一個很直接的想法,我也同意!但是法規是否僅僅如此?緊急使用授權的範圍到那裡?對之後正式取得藥政的關係是什麼,我相信藥廠也會思考!而在一些報導中所描述分類的「標規派」及「時效派」中、各方的言論與建議,早已超過科學的討論而淪於意氣紛爭與政治口水。我認為這件事情的決策,政府與廠商之間,政府與專家學者、學界之間,廠商與學界在做最後的結論之前,其中產官學的互動必須做一個清楚的交代。政府官員基於他的職責,我們不應該對他有任何的懷疑與評斷,廠商對於他自己願意的投資,政府之間的默許,學界的後續支援也應該給國人一個很好的說明。簡單舉一個例子,為什麼國際藥廠在做二期新冠肺炎疫苗試驗,只需要五、六百個受試者,而台灣小小一個國家,為什麼要做到3000多人的二期臨床試驗,展望未來市場的大小,未來其他各個國家能否接受,對廠商而言,將近五六倍的經費投入,未來效益不得而知,完全不符合成本效益原則。但這也造就了「時效派」的支持的理由,而批評沒有做三期臨床試驗的「標規派」,自然就見縫插針,科學的講科學,股票在講股票,政治的講政治,說風涼話的說風涼話,我不明白這對台灣阻止疫情有什麼幫助?

目前兩家國產疫苗藥廠都快到了解盲的階段,食藥署可否接受他們的EUA申請宜盡早表態,是否做三期臨床試驗,不應該再等到解盲之後再說,這種以靜制動的方式是我們官場上面一個很不好的現象,政府應該公開的表示,如果結果如何,該用什麼樣的方式處理,而不能一味地一拖再拖,政府適時地將標準提出,才是負責任的做法,才是超前部署的做法!我過去曾經擔任過食藥署新藥審查的委員將近20年,委員會的決議是提供給政府參考用,曾經經歷過很多敏感的藥證決策過程,也曾經目睹過一些不合理的但又很符合現實的他人介入過程,建議政府以蒼生為重,不要有任何一個超過科學的感情式決定!若確定可以接受三千多個人的解盲資料而給予緊急授權使用,也應該有附帶的臨床試驗的建議,如延長其中安慰劑組的受試者,若是其尚未符合接種疫苗的分類群組,廠商應繼續觀察這些受試者到他們接受疫苗為止!因為他們已經暴露在社區傳播之中、若有可能染病,這會就是臨床療效的資料來源!但是因為受試者人數太少,不能符合三期臨床試驗,這些人的資料也可以併入第三期臨床試驗的受試者之中!

若是必須依「標規派」的想法,必須執行三期臨床試驗,建議應該立即在國內執行臨床試驗,但不能採用安慰劑作為對照組,這會造成倫理上面的爭議!對照組的選取有好幾種方法。第一種方法,以目前施打可能最多的AZ當成對照組,當然受試者的選取必須有疫情中心的介入,選擇在熱區、或選擇高危險年齡族群,需要獨立的臨床實驗的專家實際介入!第二種方法,若國內企業願意採購疫苗給國人使用,則可透過行政程序,將這些人的資料當成是對照組,如此,國產疫苗的臨床療效與世界其他國家的疫苗比較,其疫苗相對有效療效(這與我們所說的疫苗療效不同、我們所說的疫苗療效Vaccine Efficacy, VE,是對安慰劑的療效比較)自然即可算出!第三種方法,採用現在的現實世界數據證據(Real World Data/ Real World Evidence, RWD/RWE)作為對照組,國產疫苗當成試驗組,執行一個單組(One Arm)的臨床試驗,衛福部食藥署一直在鼓吹現實世界證據的新藥藥政給付原則,也有專責的研究單位,我們也可以用這一個試驗作為決策的法規依據,展現政府的決心與魄力!第四種方法,為爭取時效,是否採用混打的方式、即國產疫苗當成試驗組,一劑國產疫苗再加另一劑國際疫苗當成對照組,執行一個兩組雙盲的三期臨床試驗!這些臨床試驗的實驗設計、試驗人數的計算、統計分析,以及資料安全與監視小組的成立,台灣都有人才存在!但其中最缺乏的是一個具有前瞻性、獨立性,有號召能力,對政府具有鞭策的領導者擔任主持人!

新冠肺炎病毒已兵臨城下,對我們台灣人民已經造成很多的不方便,也造成了很多生命財產的損失,國外去年一年多的抗病毒經驗,施行疫苗接種經驗,治療新冠肺炎重症的經驗,我們學到了多少?不要再沾沾自喜於那些數據,我們的確診數沒有下降,就表示沒有控制,我們的死亡率超過世界水準,就表示我們做得不夠好,不要再爭吵於要不要校正回歸,不要再與世界各個國家的數據比較,我們有一年的時間做準備,現在疫情來了,我們自己可不可以花更少的時間把疫情控制下來嗎?這才是考驗政府,專家,以及全體人民的智慧的時候!天佑台灣!

(長庚大學臨床醫學研究所特聘教授)

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