晴時多雲

自由開講》高端疫苗脫離三期魔咒

王英明 

前幾天在公車上聽到如下對白:「我想要打高端疫苗,你覺得怎麼樣?」「不要啦,高端的效果不好!」我當時很想跟那個人說:「賴副總統打了高端疫苗,在宏都拉斯近距接觸該國女總統,女總統確診了,賴副總統回台卻沒事。這是不是起碼表示高端有效?」當然有效沒效,不能舉單一例子,而且公共場所也不適合辯論,我還是保持沉默了。

三天前高端公司宣布,在巴拉圭進行的第三期臨床試驗,收案1128人,並有歐裔人種加入,完成期中分析,利用免疫橋接原則,數據顯示疫苗安全耐受性良好,而且中和抗體效價,達到「對照組」AZ疫苗之3.7倍,通過試驗設定之優越性基準,獲巴拉圭臨時緊急授權核定(也就是EUA)。此結果與台灣過去所做,有一致性consistency,不同人種的抗體反應,也有一致性。

台灣在世界地位處境維艱,民眾一向對自家產品支持愛護(例如台積電),並引以為傲。但對去年七月得到食藥署緊急藥證的高端疫苗,反倒是「家暴連連」。這些家暴,有的是無知,有的是惡意。本國人民對本國疫苗不捧場就算了、竟予以打擊醜化,這應是全球唯一現象。

半年多以來,國內對高端疫苗的檢討,大都是糾結在「二期三期試驗未完全、匆忙上市」與「國際認證」這兩件事。各界對保護力好壞,不是學理辯證,而是政治口水。在此筆者試先從三期觀念討論個人心得,下篇再討論認證問題,期望台灣社會與高端疫苗,共同走出三期與國際認證的陰霾,讓科學的回歸科學,恢復國人對國產品的驕傲。

疫苗是藥物的一種,所有新藥上市,須先得到藥證。但目前幾乎所有疫苗,持有的都是臨時緊急授權證(authorized for emergency use),通稱EUA,而不是藥證(approved)。很多人搞不懂「正式藥證」與「臨時藥證」的差別。簡單說,前者若無大事發生,是永久有效。而後者是有時效性,可能三五年內、或隨時都可取消,是一種緊急狀況下、迫不得已的授權。這與對正式藥證的實驗種種要求,稍微有不一樣。當然還是需要很嚴格,但不能用傳統的眼光與方式來看待。

半年多以來,國內對高端疫苗的檢討,大都是糾結在「二期三期試驗未完全、匆忙上市」與「國際認證」這兩件事。各界對保護力好壞,不是學理辯證,而是政治口水。(本報資料照)

全世界疫苗打了一年,美國最近也才給予輝瑞和莫德納兩種疫苗正式藥證,而且只是成人的部份。有了藥證,才會有商品名(輝瑞是Comirnaty 、莫德納是Spikevax),也才可以正式上市marketing。有人說,「去年高端疫苗在台灣上市了」,這是錯誤說法。沒有藥證的任何疫苗,都只能由國家購買,不能上市。去年AZ、BNT(輝瑞的德國廠)、莫德納疫苗,也都不是上市產品。台北市、南投縣竟都公佈自己要購買疫苗,這是非常無知愚蠢、也是欺騙人民的舉動。近日有人以為,高端疫苗在巴拉圭已經完成三期報告,巴拉圭該發給正式藥證了吧,其實不然。而且台灣的食藥署,也不因為高端有巴拉圭的成績,就給藥證。換言之,藥證不是那麼好拿的。有些產品甚至要等三年五年。沒有放水通融餘地,誰當總統都一樣。

目前WHO世衛組織推薦了8種新冠疫苗。但其網站有特別說明「沒有被列入在名單裡的疫苗,並不表示不優秀」。WHO所列,事實上各多數疫苗仍多只是持各國臨時藥證的而已。世衛組織的推薦,其中有一個很重要的理由是,該疫苗有足夠供應量,可以讓很多國家使用,但並不表示是頂尖的疫苗,例如像中國「科興」,保護力只有50%多一點,並且追蹤報告幾乎闕如,一直被詬病。但也是被列入。

至今很多人不知道什麼是臨床試驗第三期,只是聽了媒體與政治人物的攻擊語言,自己跟著振振有詞地罵:「高端三期了嗎?」好像一講,自己就變成內行人。但你問他,什麼是三期,他又講不出來了。

新藥的研發過程,必須先有實驗室研究與動物實驗,完成初步有效性和了解,才進入臨床一、二、三期試驗。一期受試者為數名或最多十數名健康者參與,主要是了解藥物的安全劑量、及人體所能承受最高劑量。二期是嚴格篩選同性質高的病人,探索藥物的療效安全性,一般只要數十人左右,然後根據結果,設計第三期的受試人數。三期是大型的試驗,人數可能至少五百到數千不等。設計上是以隨機分配、雙盲及對照的方式進行,主要是證實藥物的療效及安全性,作為上市前的根據。上市後的追蹤叫做第四期,時間可能需要很長。

有些藥物的試驗,可以直接從第一期跳到第三期。所有試驗也不一定要進行到第三期,才能證實療效。因為藥物的研發,有時需要很長的時間,但某些嚴重疾病在沒有其他治療方法時,若在設計良好的第二期實驗、已經可以看到若干療效,此時也可能「獲得某些法規單位、某些程度的認可」。 上述臨床一、二、三期試驗說明,是來自「財團法人醫藥品查驗中心」的資料

若把藥品改為疫苗,就是「有些疫苗的試驗,可以直接從第一期跳到第三期。所有試驗也不一定要進行到第三期,才能證實有保護力」。「因為疫苗的研發,有時需要很長的時間,但某些嚴重疾病在沒有其他預防方法時,若在設計良好的第二期實驗、已經可以看到若干保護力,此時也可能獲得某些法規單位(例如台灣食藥署)某些程度的認可」,這也就是授權authorized臨時性的藥證。換言之,已證實有保護力時,不一定要進行到第三期。而且所說的隨機分配、雙盲、對照都可採用。所說的對照,理論上橋接就可能算是一種對照。

美國食藥署指出,若設計良好的一、二期實驗,已經可以看到預防效果(也就是抗體產生良好),當至少有一半的試驗者,已接受完整的兩劑注射,並且已追蹤兩個月以上,也有安全性報告,即認可同等是進入第三期。若是有三千人加入試驗,又已再追蹤一個月,沒有嚴重的副作用,都可以算是第三期的條件。

從2020年底開始,世界上所有新冠疫苗的上市,都是基於這個原則。由於情況非常緊急,如果要等待三期大規模試驗完全結束,可能還會再拖上一年半載,因此所有新疫苗,都是做完二期,有的是設計好三期的模式(或是進行期中報告),就馬上提出申請,並由想為國內注射的政府,發給各國的臨時藥證。再說一遍,這種叫做「臨時授權」,是由准許並準備要開打的國家政府給予這個授權,政府也擔負所有的責任。(如有藥證,那負責的是藥廠而不是政府)。

我們要注意的是,高端試驗第二期完成,人數擴大到四千人,是國外不多見的。食藥署所為,也就是上一段所說,「不一定要進行到三期,就可以先獲得某些法規單位、某種程度的認可」。這是食藥署本身應有的權利,評估若是有效又安全,在處於緊急狀態(例如去年的五月疫情),給了臨時藥證,這本來就是國家的需要與權利,也是國家主權的伸張,為什麼在野黨和某些附和的學者,要不懂裝懂?硬要說是「放水」?是很不希望國產疫苗成功,硬要在第幾期字眼挑毛病嗎?像有人不希望福食進口,不希望台日關係良好,就故意找砸,要求福食上標示「可能含幅射」。那麼為了食安,我們是否也該在超市的青菜寫「可能含農藥」?這都是政治,而不是學術。

國內很多人指責高端「沒有第三期試驗」,某種程度其實是曲解了「臨時藥證」的意思。主流新冠疫苗(莫德納、AZ、BNT輝瑞)剛上市,沒有一種是做完真正三期就開打,這種事實、台灣人一句話也不抱怨,大家還是安心地接受注射。但對高端沒有所謂心目中傳統三期的報告,卻嚴加譴責,辱罵是匆匆上市。但世界著名品牌的疫苗,當初哪一個不是匆匆上市呢?究竟是安全性保護效力性的考量比較重要、還是在拘泥於言詞上的二期三期重要?既不信任國家級專家保護人民的用心良苦,也不覺得發展國產疫苗有國安的重要性,不協同一起努力扶持國產疫苗,偏偏就是要打擊成落水狗,居心何在?

當初台灣食藥署認為可以用「免疫橋接」及「優越性基準」,其實是肩負了很大的責任。事後證明這免疫橋接方式,SRA、TGA、EMA等世界最大咖的審查機構,已經都承認可行了。而因為台灣沒有辦法做到傳統安慰組大規模試驗,食藥署當時是給予三家申請公司一視同仁的條件,就是免疫橋接。但最後只有高端審核得到及格成績。而在這麼嚴格的考試下,僅有高端及格,及格者反而被罵到臭頭。到底我們國家、或是在野黨,需要的是什麼呢?是不及格的疫苗嗎?

全世界的通則,都是「三期的定義,由各國食藥署自訂(只要人數夠多)」。巴拉圭直接定義三期可以使用雙盲免疫橋接,並做優越性比對。所以巴拉圭認為高端是完成了三期試驗。台灣食藥署去年審核申請的三種國產疫苗,只定義:「免疫橋接如達標,就可給予EUA」,但不承認這就是第三期。所以是不能一概而論。事實上也沒有什麼差別,有效及安全最重要,三期不三期,只是在字面上不一樣而已。

若是還有人堅持一定要看到傳統的、雙盲的、安慰劑第三期試驗,那麼可以等待由WHO主導與出資、並挑選高端疫苗加入的「團結試驗」(已在菲律賓、哥倫比亞、馬利共和國進行)。台灣不是聯合國會員國,能被挑選加入,應該是研究報告成績非常優良、而被世衛組織注意,我們台灣人應該引以為傲。此研究聽說下個月就會有結果了。若成績如優良,高端就真的可以澈底脫離三期魔咒。台灣人也應該恢復科技大國的自信,也希望總統、副總統、有話語權的各綠名嘴(很多已打高端疫苗者),大聲說出來:「我高端我驕傲」。打高端不是愛國,而是安全、保護效果又好。

(作者為家醫學會創會理事)

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